生物钟打败免疫风暴！中科大团队Cell论文破解移植时间密码：在一天中的早些时候进行骨髓移植风险更低

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗多种恶性及非恶性血液系统疾病的重要手段。然而，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的成功常常因急性移植物抗宿主病（aGVHD）这一危及生命的并发症而蒙上阴影。高达 30%-50% 的发病率让学术界和产业界苦寻破解之道。

而近日，中国科学技术大学的研究人员发现了一个简单、且几乎零成本的干预策略——只需调整干细胞输注时间，就能显著降低急性移植物抗宿主病（aGVHD）发病率和严重程度，并提高生存率。

中国科学技术大学占成教授、朱小玉主任医师团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Optimizing Stem Cell Infusion Timing in the Prevention of Acute Graft versus Host Disease 的研究论文。

该研究探索了优化干细胞输注时间预防急性移植物抗宿主病（aGVHD）。结果显示，在一天中的早些时候进行干细胞输注可能是一种简单却具有变革性的预防急性移植物抗宿主病（aGVHD）的干预措施。

动物实验：昼夜节律成免疫开关

研究团队通过构建小鼠移植模型发现，干细胞输注时间对小鼠的 aGVHD 发病情况影响显著。具体来说，在小鼠静息期（ZT5，相当于人类天黑后 5 小时）输注，免疫风暴剧烈，组织损伤严重，而在小鼠活跃期（ZT14，相当于人类天亮后 2 小时）输注，aGVHD 评分降低 40%，存活率提升 50%。

研究团队通过人为打乱光照周期以及敲除核心节律基因 Per1/2，均导致小鼠失去去输注时间的敏感性，这些结果表明，免疫系统响应存在精确的“时间窗口”，受生物钟基因调控。

临床验证：下午两点是关键分界线

接下来，研究团队在临床试验中验证了上述发现，单中心（204例）和多中心（543例）队列研究显示：

早输注组（下午两点前输注）相比晚输注组（下午两点后输注）的II-IV级 aGVHD 发生率降低 45%（20.6% vs 38.3%）；

早输注组的生存质量提升，3年无 GVHD 生存率提高 19%（52.9% vs 33.9%）；

早输注组的造血恢复更快：中性粒细胞重建率100% vs 98.1%；

上述临床试验数据证实，无需额外药物干预，仅调整干细胞输注时间就能有效预防和降低急性移植物抗宿主病（aGVHD）风险和严重程度。

机制解密：IL-1α的生物钟密码

研究团队进一步探索了上述发现背后的具体机制，研究团队分析了细胞因子水平在一天中的变化，结果显示，清晨时免疫更温和，身体在一天中刚苏醒时，血清中包括 IL-1α 等细胞因子以及 CXCL10 等趋化因子浓度明显降低，机体处于较弱的促炎环境。研究团队进一步发现，IL-1α 水平与 aGVHD 严重程度直接正相关。

接下来，研究团队在动物模型中进行了验证，结果显示，中和 IL-1α 抗体可使 aGVHD 评分下降 30%。

临床转化：潜在应用场景

该研究的核心发现：

在一天中的早些时候输注干细胞，可降低急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率；

输注时间带来的影响取决于接受者的昼夜节律；

在输注前，接受者的免疫环境在一天中的早些时候和晚些时候有所不同；

较高的 IL-1α 水平与更严重的 aGVHD 相关。

这项研究阐明了生物钟通过调控先天免疫微环境影响获得性免疫应答，有望改写移植指南。且具有多种应用前景：

优化移植流程：建立“黄金时间窗”输注标准；

个性化用药：结合患者昼夜节律调整移植时间和用药；

新型治疗靶点：开发 IL-1α 抑制剂等时间特异性药物；

改善器官移植结局：探索肾脏移植、肝脏移植中的时间效应。

总的来说，这项基于人类患者和小鼠模型的研究表明，干细胞输注的昼夜节律决定了急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发展。在一天中的早期输注的患者表现出显著更低的 aGVHD 发病率和严重程度，以及更高的生存率。该研究还观察到细胞因子水平存在昼夜变化，尤其是 IL-1α，它控制着移植后供体 T 细胞反应。患者的 IL-1α 水平与 aGVHD 的发展密切相关。此外，临床前研究结果表明，给予 IL-1α 中和抗体可显著减轻 aGVHD 并提高生存率。这些研究结果表明，在一天中的早些时候安排干细胞输注，可能是一种简单却具有变革性的预防急性移植物抗宿主病（aGVHD）的干预措施。

中国科学技术大学生医部及附属第一医院血液内科占成教授和朱小玉主任医师为论文共同通讯作者；侯熠文博士后（中国科学技术大学）、吴月博士 (中国科学技术大学)、曹阳主任医师（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、胡晓霞主任医师（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、孙于谦主任医师（北京大学人民医院）、王红美主任医师（山东第一医科大学第一附属医院）为论文共同第一作者。其他作者还有中科大附属第一医院血液科汤宝林主任医师、重庆医科大学鞠大鹏教授、山西医科大学邬惟为教授等。北京生命科学研究所张二荃研究员、苏州大学徐璎教授、中国科大魏海明教授为该研究提供了大力支持。